VirtueMart
Ваша корзина пуста.

Введите телефон для связи с Вами
logo
fon
but


S597

Селективные модуляторы инсулиновых рецепторов (СМИН): новый класс антидиабетических веществ

Диабет – это комплексное заболевание, связанное с развитием опасных для жизни осложнений и зачастую требующее пожизненного лечения. В последние десятилетия началась разработка препаратов с различными противодиабетическими механизмами. Эти препараты включают инсулин - сенсибилизаторы (метформин и глитазоны), стимуляторы секреции (сульфонилмочевины и инкретины), и инсулиномиметики (краткосрочные и длительного действия).
Эти терапевтические средства предлагают возможности для более индивидуальной и эффективной терапии. При недостаточности или отсутствии секреции инсулина в поджелудочной железе, единственным доступным методом  лечения, активирующим рецепторы инсулина и помогающим восстановить биологическое действие инсулина на клетки-мишени, является введение экзогенного инсулина или аналога инсулина. Такое лечение, однако, может быть связано с развитием гипогликемии, увеличением веса и избытком митогенной активности, что может способствовать прогрессированию уже существующего субклинического рака. Для этих больных идеальным лечением будет активация рецептора инсулина и репликация полезного метаболического действия инсулина, без побочных эффектов.

Инсулиновый рецептор

Инсулиновый рецептор представляет собой дисульфидно-связанный гетеродимерный белок, состоящий из двух 135-кДа внеклеточных а-субъединиц и двух 95-кДа трансмембранных б-субъединиц, содержащих внутриклеточный домен тирозин киназы, который активируется при связывании лиганда.
При связывании инсулина с рецептором активируется широкий диапазон метаболических и митогенных реакций, первоначально опосредованных фосфорилированием тирозинов на нескольких внутриклеточных белковых субстратах, включая субстраты инсулинового рецептора (IRS) 1  и 2 и Shc.
IRS1 и IRS2 являются основными субстратами инсулинового рецептора, вызывающими гомеостаз глюкозы и играющими различные и пересекающиеся роли в различных органах. При изменениях в IRS1 и IRS2 наблюдается развитие сахарного диабета. Конкретные функции IRS1 и IRS2 в линии премускулярных клеток у мышей (L6 клетки) были обобщены Thirone др., но относительное влияние IRS1 и IRS2 на сигнализацию инсулина и развитие резистентности к инсулину до сих пор до конца не выяснено.
Большая часть опубликованных источников в этой области показывает, что IRS1 является основным субстратом, обеспечивающим стимуляцию транспорта глюкозы в мышцах и жировых тканях, тогда как IRS1 и IRS2 в печени играют комплементарные роли, связанные с сигнализацией инсулина и обменом веществ.
Shc не принимает непосредственного участия в метаболических сигналах инсулина, но играет важную роль в вызванном инсулином митогенезе. IRS и Shc инициируют митоген-активированный путь киназы/внеклеточный регулируемой киназы (MAPK / ERK), в том числе активацию самой ERK1/2, что приводит к генной транскрипции и трансляции белка и росту клеток.
Другим основным сигнальным путем, активируемым белками IRS, является путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI 3-киназы), который включает в себя активацию PKB и приводит к активации гликогенсинтазы и других ферментов/белков, необходимых для проявления метаболических эффектов инсулина.

Синтетические пептиды и активация инсулинового рецептора

Существуют определенные синтетические пептиды, которые могут связываться с рецептором инсулина. Многие из них способны активировать рецептор инсулина с высокой эффективностью и специфичностью, возможно, через механизм, аналогичный связыванию инсулина. Один из этих пептидов может вызывать равноэффективное инсулину снижение уровня глюкозы в крови у крыс.
Из-за меньшего размера и более простой структуры, эти миметические инсулиновые пептиды  могут использоваться для разработки лекарств для лечения сахарного диабета в качестве замены инсулину, или в комбинации с ним, и в качестве шаблонов для разработки новых пептидомиметиков.
Оптимизированный пептид S597 связывается с инсулиновым рецептором с аналогичной инсулину аффинностью, но взаимодействует с рецептором отличным от инсулина способом. Кроме того, были обнаружены значительные различия между схемами экспрессии генов и более низкая митогенность S597. Таким образом, S597 способен индуцировать отличный от инсулина ответ на рецепторе инсулина.

XMetA

В качестве инновационного подхода к лечению инсулинозависимого диабета, Bhaskar и соавт. предлагают использовать селективные модуляторы инсулиновых рецепторов (СМИН). Авторы идентифицировали моноклональные антитела человека (XMetA), которые с высоким сродством (ED50 0,10 нмоль / л) связываются с инсулиновым рецептором (ИР) и демонстрируют полную глюкорегуляторгую активность, а также снижают риска гипогликемии и набора веса.
XMetA является частичным агонистом  инсулинового рецепторы (ИР), поскольку он не демонстрирует полной активности инсулина. Структурно связанное с инсулином, это антитело связывается с ИР на отличном от гормона участке и не вмешивается в связывание инсулина. Более того, XMetA не связывается с рецептором IGF-I. Хотя это антитело связывается ИР с аналогичной инсулину аффинностью,  XMetA активирует аутофосфорилирование ИР in vitro при семикратно уменьшенном сродстве и в пять раз более низкой максимальной активации.
Кроме того, XMetA селективно запускает нисходящие пути от инсулинового рецептора (ИР): XMetA активирует Akt с максимальным эффектом, составляющим 40% от действия инсулина, но, в отличие от инсулина, не активирует митогенактивированную протеинкиназу (МАПК)/ внеклеточный сигнально-связанный путь киназы, отвечающий за митогенную активность инсулина.
Следовательно, XMetA способствует поглощению глюкозы в клетках 3Т3, но не обеспечивает пролиферацию клеток MCF-7.
В естественных условиях у мышей с искусственно вызванным диабетом (с использованием стрептозотоцина), внутрибрюшинный прием XMetA дважды в неделю в течение 6 недель, вызывал почти полную нормализацию гипергликемии натощак и уровня глюкозы в крови после сахарной нагрузки и снижение HbA1c от ~ 12 до 9%. У животных, обработанных XMetA, сократилось потребление продуктов питания и воды, и наблюдалась нормализация кетоновых уровней. Кроме того, также уменьшились уровни глюкозы без голодания, не-ЛПНП холестерина и свободных жирных кислот. Не наблюдалось развития гипогликемия или увеличения веса. Аллостерическое человеческое антитело является селективным модулятором ИР и, по-видимому, воспроизводит только положительные эффекты инсулина и никаких потенциальных негативных эффектов инсулина.
Основным недостатком исследования, однако, является отсутствие механистического объяснения некоторые из наблюдаемых данных. Мало того, что остается неясным механизм, участвующий в биологических эффектах аллостерической активации МР, до сих пор непонятно, почему при постоянном присутствии антитела (даже натощак)  не возникает гипогликемия. Это еще более загадочно, учитывая тот факт, что уровень инсулина у мышей, получавших XMetA, четко увеличивался. Наконец, не были оценены долгосрочные последствия несбалансированной активации пути Akt по сравнению с путем МАПК и то, как этот дисбаланс может влиять на экспрессию генов в различных тканях.

S597

S597 представляет собой селективный модулятор инсулиновых рецепторов.
В ходе его исследований было обнаружено, что поверхностная активация A-изоформы инсулинового рецептора с использованием S597 приводит к активации протеинкиназы В (РКВ) и синтезу гликогена, сравнимых с наблюдаемыми при активации при помощи инсулина, даже при пониженном уровне фосфорилирования рецептора инсулина.
В отличие от этого, активация обоих Src-гомологичных 2/? коллаген связанных (Shc) и внеклеточных регулируемых киназ (ERK) 2 при стимуляции с S597 практически отсутствует.
S597 вызывает лишь небольшую клеточную пролиферацию. Предполагается, что она зависит от сигналов Shc и ERK. Различия в ответе сигнализации могут объяснить наблюдаемые ранее различия между инсулином и S597 в экспрессии генов, клеточной пролиферации и синтезе гликогена.
Несмотря на равноэффективность связывания, инсулин и S597 инициируют разные сигнальные и биологические реакции через один и тот же изоформ рецептора инсулина.
Функциональная селективность частичного агониста может быть результатом конформационных изменений рецептора, индуцированных частичным агонистом, которые отличаются от изменений, индуцированных ортостерическим лигандом, с различной активацией нисходящих каскадов передачи сигнала. Такая возможность уже была продемонстрирована относительно ИР, даже при наличии двух лигандов связывания на ортостерического участке, например, инсулина и родственного лиганда ИФР-II. ИР изоформ А, по сути, по-разному активируется этими двумя лигандами, относительно пострецепторной передачи сигналов и экспрессии генов. Кроме того, синтетический инсулиновый миметический пептид S597 инициирует через ИР отличные от инсулина сигнальные реакции. Примечательно, что, как и XMetA, этот пептид активирует пути MAПK и гены, участвующие в клеточной пролиферации и росте, отличным от инсулина образом.
Селективность может также быть следствием преобладающей активации различных подтипов рецепторов, которые по-разному экспрессируются в различных тканях, как было показано в случае рецептор-селективных модуляторов, которые уже применяются в клинической практике. В настоящее время существуют рецептор-селективные модуляторы, которые воздействуют на рецепторы аденозина, рецепторы эстрогенов и другие рецепторы. Рецептор-селективная модуляция может также потенциально наблюдаться в случае обоих изоформ рецептора инсулина, которые по-разному экспрессируются в различных тканях.
Наконец, взаимодействие между лигандом и рецептором может быть индуцировано регуляторами, повышающими или подавляющими определенные функции рецепторов и способствующие селективности. Недавно было показано, что глюкоза и GLUT-I связываются с изолированной МРК. Если связывание лиганда с ИР является глюкозо-чувствительным, возможен глюкозо-опосредованный аллостерический контроль над функцией ИР.

Исследования S597

Тирозиновое фосфорилирование инсулиновых рецепторов
S597 и его способность осуществлять тирозиновое фосфорилирование инсулинового рецептора по сравнению с инсулином, была исследована путем инкубации L6 клеток, экспрессирующих человеческий инсулиновый рецептор (100000 рецепторов/клетки) с увеличенными количествами инсулина или S597 в различные периоды времени. По сравнению с базальным уровнем (равным 1), стимуляция в течение 10 мин с использованием увеличенных концентраций S597, вызывала увеличение тирозинового фосфорилирования инсулинового рецептора, но только до ~ 60% от уровня, вызванного 100 нм инсулина. Использование 1 или 10 нМ инсулина или 100 нм S597 в течение различных периодов времени показывает, что во всех временных точках S597 обеспечивает только ~ 50 % тирозинового фосфорилирования инсулинового рецептора по сравнению с 10 нм инсулина и примерно в два раза меньшее фосфорилирование, по сравнению с 1 нм инсулина. Кинетика тирозинового фосфорилирования инсулинового рецептора при помощи максимального количества S597 напоминает наблюдаемую при низкой концентрации инсулина с отсутствием пика при 5 мин, наблюдаемого при высоком инсулине. Подобные результаты были получены и с использованием других пептидных миметиков инсулина.
1 или 10 нм инсулина и 10 или 100 нм S597 приводит к фосфорилированию одного и того же количества инсулиновых рецепторов. S597 фосфорилирует то же самое число инсулиновых рецепторов, но в меньшей степени.

Передача сигнала

В исследованиях было проанализировано тирозиновое фосфорилирование IRS белков, а также активация эффекторов ERK1/2 и РКВ с помощью антител, специфичных для их активных форм. IRS подвергался тирозиновому фосфорилированию при 100 нм S597 до 43% максимальных уровней инсулина за 10 мин, с примерно аналогичной кинетикой и на том же уровне, какой наблюдается с использованием 1 нм инсулина.
ERK1 и ERK2 очень слабо активировались, до 27 и 18% от максимальных уровней инсулина соответственно, но с плоским кинетическим профилем по сравнению с инсулином, при этом при 1 и 10 нм пик наблюдался через 10 мин, и на гораздо более низком уровне, чем даже при 1 нм инсулина. В отличие от этого, ПКБ (протеинкиназа В) демонстрировала почти полную активацию, 94% по сравнению с инсулином, и подобную кинетику. Интересно, что ПКБ показывает максимальную активацию уже при 1 нм инсулина, при этом рецептор инсулина только частично фосфорилируется (29% от максимума).
Эти результаты ясно показывают, что S597 активирует инсулиновый сигнальный каскад иначе, чем инсулин, и проявляет только половину рецепторного фосфорилирования, полную стимуляцию ПКБ, при почти полном отсутствии стимуляции ERK1 и ERK2.
Для дальнейшего изучения фосфорилирования проксимальных субстратов инсулинового рецептора были проанализированы клетки, стимулированные либо 10 нм инсулина, или 100 нм S597.
IRS1 и IRS2 фосфорилировались до 59 и 41% от уровня, вызываемого стимуляцией при помощи инсулина, соответственно. В противоположность этому, Shc не активировалась, при специфичном фосфорилировании 5,5 или 0% в течение 10 и 20 мин соответственно. IRS1 и IRS2 следовали схеме фосфорилирования рецептора, тогда как никакого фосфорилирования Shc при помощи S597 не наблюдалось.
Ранее было показано, что S597 специфически связывается с инсулиновым рецептором с аналогичной инсулину аффинностью. S597 не оказывает никакого влияния на фосфорилирование рецептора IGF-1, IRS, ERK1/2, или на ПКБ в этих клетках в соответствии с влиянием на сигнализацию, наблюдаемым в L6 Hir из-за активации инсулиновых рецепторов.

Интернализация

Существует четкая связь между интернализацией рецепторов и тем, какие сигнальные пути инициируются, как, например, полная активация Shc (но не PI3-киназы) зависит от интернализации инсулинового рецептора.
Было проведено исследование, усваивается ли S597 в одинаковой степени с инсулином. Эти эксперименты показывают, что интернализация инсулина происходит в пределах 20 минут и почти ни один лиганд не связывается с клетками после 60 мин, то есть инсулин интернализируется и высвобождается. Связывание S597 более стабильно при кислотном рН, и, следовательно, не весь поверхностный S597 выводится при кислой промывке. Следовательно, S597 остается поверхностно-связанным, и связывается с клетками гораздо дольше, чем инсулин.

Синтез гликогена и клеточная пролиферация

Инсулин и S597 вызывают почти равную стимуляцию синтеза гликогена (72%), хотя S597 имеет более низкую активность. Наблюдается рецепторное разделение в активации синтеза гликогена по сравнению со стимуляцией тирозинового фосфорилирования инсулинового рецептора, с максимальным сигналом уже при 1 нм инсулина.
S597 оказывает гораздо меньшее воздействие на стимулирование пролиферации/рост клеток, по сравнению с инсулином. Стимуляция роста клеток измерялась при помощи тимидинного анализа. При наивысшей концентрации лиганда, 100 мкм, эффект инсулина был в ~ 3 раза выше, чем эффект S597.
Для дальнейшего выяснения влияния S597 также были проведены анализы, где 10 нм инсулина инкубировали в присутствии возрастающих количеств S597, и наоборот.
Эти анализы показывают, что S597 является частичным агонистом и антагонизирует действие инсулина вплоть до эффекта S597. Чтобы убедиться, что воздействие на пролиферацию клеток происходит через инсулиновый рецептор, также было исследовано воздействие инсулина и S597 на нетрансфицированные L6 клетки, имеющие только несколько инсулиновых рецепторов. S597 не оказывал никакого воздействия на пролиферацию клеток в этих клетках, таким образом, слабый митогенный сигнал S597 опосредован инсулиновым рецептором.


Выводы

Инсулин оказывает широкий спектр метаболических и митогенных ответов путем связывания с его рецептором тирозин-киназы и тирозиновым фосфорилированием на нескольких внутриклеточных белковых субстратах.
Были обнаружены значительные различия в активации рецептора инсулина и нисходящих сигнальных путей, инициированных S597 и инсулином.
При тестировании различных других пептидов – инсулиномиметиков, которые демонстрируют аналогичные результаты, было показано, что при воздействии пептидов инсулиновый рецептор активируется по-иному, чем при воздействии инсулина.
S597 и инсулин фосфорилируют равное число инсулиновых рецепторов, однако S597 фосфорилирует инсулиновые рецепторы в меньшей степени. То есть, даже если S597 диссоциируется гораздо медленнее инсулина, он не способен активировать рецептор инсулина в равной инсулину степени. Это резко противоречит исследованиям аналогов инсулина, где при длительном времени пребывания на рецепторе наблюдалась повышенная митогенная/метаболическая потенция, на основе устойчивой активации Shc. Похоже на то, что отнюдь не продолжительность воздействия отвечает за различия в биологических свойствах S597 и инсулина. Рецепторный внутриклеточный домен ?-субъединицы содержит шесть фосфорилируемых тирозинов, в том числе три в нормативном цикле киназы (Tyr1146, Tyr1150 и Tyr1151); их фосфорилирование требуется для усиления активности киназы. В настоящее время нет четких данных относительно ролей отдельных участков фосфорилирования в расходящихся метаболических и митогенных сигнальных путях.
Однако в исследовании мутация ИР на Tyr1146 в фенилаланин приводила к массовому сокращению аутофосфорилирования ИР; отсутствие инсулина стимулировало интернационализацию и синтез ДНК, но равную индукцию стимулируемого инсулином синтеза гликогена.
S597 может быть менее эффективным в фосфорилировании (в частности) Tyr1146, что может быть главной причиной различий в клеточных реакциях между S597 и инсулином.
Активация рецептора инсулина приводит к фосфорилированию нескольких внутриклеточных белковых субстратов. К ним относятся IRS1, IRS2 и Shc. Это вызывает два основных сигнальных каскада, путь MAПK (митоген-активируемой протеинкиназы), который включает активацию ERK1 и ERK2, ведущую к генной транскрипции, трансляцию белка и рост клеток и путь PI3-киназы, который включает активацию ПKБ (протеинкиназы В), приводящую к активации гликогенсинтазы и других ферментов/белков, необходимых для проявления метаболических эффектов инсулина. S597 способен осуществлять фосфорилирование на IRS1 и IRS2 в объеме, равном 41-59% от действия инсулина, полностью активизировать ПКБ, мало влияя на Shc и ERK. Таким образом, инсулин и S597 инициируют различные реакции сигнализации через один рецепторный изоформ. Очевидно, что активация рецептора инсулина зависит не только от концентрации лиганда, но и от природы лиганда.
S597 взаимодействует с рецептором инсулина отличным от инсулина образом, таким образом, предполагается, что он не связывается с теми же участками, что и инсулин. Вполне вероятно, что различия во взаимодействиях являются причиной снижения фосфорилирования рецептора, что приводит в результате к различиям в нисходящих сигналах. Thirone и соавт. показали, что снижение фосфорилирования рецептора инсулина, индуцированное постоянным применение гормона роста in vivo или кратковременной инфузией адреналина, сопровождается снижением уровня IRS1 (но не фосфорилирования Shc) в мышцах задних конечностей крыс. Предполагается, что, в отличие от IRS1, активация Shc не зависит от полного фосфорилирования рецептора инсулина. Фосфорилирования Shc не наблюдалось.
Активация определенных путей также зависит от того, находится ли инсулиновый рецептор на поверхности клетки или в отсеке эндосом. Было обнаружено, что S597 и инсулин воздействуют  на разные участки. S597 оставался на поверхности клеток гораздо дольше, чем инсулин. Это может быть важной причиной различий в стимулировании рецепторов S597 и инсулином. Поскольку S597, в отличие от инсулина, не вызывает быстрой интернализации рецептора инсулина, можно предположить, что активация Shc и ERK зависит от сигналов от интернализованного рецептора инсулина. Это согласуется с результатами других исследований, в которых интернализация инсулинового рецептора ингибировалась пониженной температурой, мутацией рецептора или экспрессией доминантно-вмешивающегося мутанта динамина. Эти исследования показали, что ингибирование интернализации рецептора инсулина ингибирует стимулируемое инсулином тирозиновое фосфорилирование Shc, а также активацию митоген-активированных протеинкиназ ERK1 и Erk2. Ингибирование интернализации IGF-1 рецепторов низкой температурой также ингибировало фосфорилирование Shc. Все эти исследования поддерживают концепцию, что интернализация рецептора инсулина, а также IGF- 1 рецепторов, необходима для фосфорилирования и активации пути Shc/МАПК.
Эти исследования также показали, что ингибирование интернализации рецептора инсулина не оказывает никакого эффекта на аутофосфорилирование любого из рецепторов, IRS1 фосфорилирование тирозина или фосфорилирование и активацию ПКБ киназы. Предполагается, что они могут быть полностью активированы рецептором инсулина на поверхности клетки. Таким образом, снижение фосфорилирования рецептора и IRS фосфорилирования, наблюдаемые при введении S597, скорее всего, связаны с различиями во взаимодействиях между S597 и рецептором, чем с нарушением интернализации. Кроме того, фосфорилирование ПКБ, по-видимому, не зависит ни от полного фосфорилирования рецептора инсулина, ни от интернализации рецептора инсулина, поскольку S597 приводит к полной активации ПKБ и синтезу гликогена. Клеточный рост также очень мало стимулируется поверхностными активированными инсулиновыми рецепторами и поэтому зависит от таких сигналов, как Shc и ERK1/2, которые активируются внутри клетки. Эти результаты согласуются с общим предположением, что путь Shc играет важную роль в стимулировании митогенного ответа на инсулин.
Исследование Uhles и соавт. показало, что в бета-клетках инсулин активирует ген глюкокиназы из плазматической мембраны (и через PI3K/PKB путь), в то время как ген с-fos активируется из ранних эндосом, и через путь Shc/ERK.
Противоречивые результаты были получены при ингибировании интернализации рецептора инсулина в отношении влияния на синтез ДНК; Хамер и др. обнаружили, что ингибирование интернационализации приводит к снижению синтеза ДНК, в то время как Ceresa др. не смогли обнаружить никакой разницы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы изучить, как именно и насколько сильно различные пути могут способствовать протеканию различных биологических реакций.
Поскольку отсутствие активации пути МАПК может объяснить некоторые различия в экспрессии генов, вызванной инсулином и S597, обнаруженных в предыдущем исследовании, мы более подробно рассмотрели дифференциально регулируемые гены. В этом исследовании был выявлен 131 транскрипт (72 гена и 59 ESTs), дифференциально регулируемые инсулином и S597. Эти гены были импортированы в программное обеспечение Ingenuity Pathway Analysis и было обнаружено, что 13 дифференциально регулируемых генов прямо или косвенно взаимодействовали с ERK. Этими генами были: EGR -1, CCL13, CSF1, IL-6, активатор плазминогена, рецептор урокиназы (PLAUR), гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HBEGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), MYC, MYCN, JUN, JUNB, гемоксигеназа 1 (HMOX1), FOSL1. Многие из этих генов участвуют в росте и пролиферации и все, кроме MYCN, увеличивают свое количество при обработке инсулином, а не S597, по сравнению с необработанными генами. Тот факт, что многие из генов, увеличивших свое количество при обработке инсулином, по сравнению с S597, взаимодействуют с ERK, поддерживает идею, что главное различие между S597 и инсулином состоит в том, что митогенный сигнальный путь гораздо меньше активируется S597, чем инсулином. Разница в передаче сигналов, инициируемых инсулином и S597, по-видимому, объясняет различия между инсулином и экспрессией генов, индуцированной S597. Кроме того, исследование Харада и др. показывает, что фосфорилирование инсулинового рецептора и фосфорилирование Shc необходимо для индуцированной инсулином экспрессии EGR-1, тогда как фосфорилирование IRS1 не является необходимым или достаточным для этой экспрессии. Снижение фосфорилирования рецептора инсулина и низкий уровень фосфорилирования Shc при стимуляции S597 по сравнению с инсулином, скорее всего, является механизмом, лежащим в основе сниженной экспрессии EGR-1 при обработке с S597 по сравнению с образцами, стимулируемыми инсулином. Индуцируемый инсулином синтез ДНК и репарация после травмы в значительной степени зависят от активации EGR-1 (в эндотелиальных клетках аорты). Это также поддерживает идею о том, что меньшее влияние S597 на синтез ДНК обусловлено отсутствием активации пути МАПК.
Тот факт, что два лиганда, активирующие один и тот же изоформ рецептора инсулина, могут вызывать различные биологические эффекты, был показан в работах, исследующих влияние инсулина и IGF-2 в отношении А-изоформы рецептора инсулина. Было обнаружено, что инсулин и ИФР-2 связываются с аналогичным сродством с рецептором, но инсулин вызывает в первую очередь метаболические эффекты (измеряемые уровнем усвоения глюкозы), а IGF-2 – митогенные эффекты (измеряемые анализами тимидина). Эти различия в биологическом действии были связаны с различиями в накоплении и активации внутриклеточных субстратов, а также селективными изменениями в экспрессии генов.
Таким образом, работа с использованием синтетических, не аналоговых лигандных миметиков, укрепляет идею о том, что два лиганда при связывании с одним и тем же изоформом рецептора инсулина, и, вероятно, на участках связывания, находящихся в непосредственной близости, могут преимущественно активировать различные сигнальные пути, такие как IRS/PI3/Akt или Shc/ERK, и, следовательно, имеют различную активность вызывать различные биологические эффекты. Также впервые была показана возможность проектирования миметиков инсулинового рецептора с равномощными метаболическими эффектами, но с низкой митогенностью. Высокая митогенность – это недостаток некоторых аналогов инсулина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Связывание миметического инсулинового пептида с инсулиновым рецептором вызывает отличный от инсулина сигнальный ответ. Показатель сигнала (аутофосфорилирование ИК), а также расположение (клеточная поверхность или эндосом) влияют на различные биологические реакции. Кроме того, различия в ответе сигнализации объясняют различия в экспрессии генов, пролиферации клеток и синтезе гликогена, вызванные инсулином и S597. Эти результаты указывают на возможность создания не интернализующихся лигандов для инсулинового рецептора, которые могут избирательно индуцировать метаболические, но не митогенные, пути.
В настоящее время наше понимание этих процессов все еще является недостаточным, однако следует рассмотреть парадигму модуляции активности ИР в соответствии с конкретными заболеваниями или особенностями пациента. Таким образом, селективные модуляторы инсулиновых рецепторов могут служить для создания новой и перспективной стратегии для лучшего и более безопасного способа лечения диабета. В будущем планируется использовать различные возможности для селективной модуляции ИР, в результате чего обеспечить производство нового поколения сахароснижающих препаратов.

Приобретение пептида S597

Пептид S597 сравнительно недавно стал набирать популярность среди исследователей по всему миру, так как по сути данный препарат обладает всеми положительными качествами инсулина и лишен побочных эффектов присущих инсулину.

Наша компания занимается продажей биохимических реактивов и биологически активных пептидов для научных исследований проводимых как in vitro так и in vivo. Мы всегда рады предложить нашим покупателям биохимические реактивы и пептиды с наивысшей степенью очистки по доступным ценам. В нашем интернет-магазине вы всегда можете купить S597 для научных исследований по следующим ценам:



Вы всегда можете купить S597 в нашем интернет магазине по разумным ценам:

Количество Цена
от 1 до 2 1310 руб.
3 и более 1250 руб.
6 и более 1190 руб.
10 и более 1010 руб.
20 и более 890 руб.
S597 1310 руб.   5мг инсулиномимметика


Купить в 1 клик


Мы находимся в
Москве
Доставка в регионы
наложенным платежом
Обсудить
на форуме
 
close

Ф.И.О.
Адрес
Ваш телефон *
Ваш e-mail *
Желаемый товар
Согласие с условиями обслуживания*